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Un farmaco che da 60 anni aiuta i pazienti con diabete di tipo 2 a tenere sotto controllo la glicemia ha appena rivelato un aspetto di sé che non conoscevamo. La metformina regola i livelli di glucosio nel sangue lavorando non solo, come già si sapeva, su fegato e intestino, ma anche e soprattutto perché agisce sul cervello. Questo nuovo meccanismo di azione, spiegato nel dettaglio in una ricerca su Science Advances, potrebbe essere copiato in nuove, più mirate ed efficaci, terapie farmacologiche contro il diabete.
L'azione su una proteina chiave
La metformina è uno dei farmaci più prescritti al mondo, che controlla la glicemia perché diminuisce la produzione di glucosio da parte del fegato, riduce l'assorbimento di glucosio da parte dell'intestino e aumenta la sensibilità all'insulina, l'ormone che facilita l'ingresso e l'utilizzo del glucosio nelle cellule. Benché sia in uso ormai da decenni, però, molti meccanismi cellulari alla base del suo funzionamento non sono ancora del tutto chiari.
A intuire il fatto che il cervello, regolatore chiave del metabolismo del glucosio, potesse c'entrare con l'efficacia della metformina contro il diabete è stato un gruppo di scienziati del Baylor College of Medicine di Houston, in Texas. Gli scienziati hanno osservato che la capacità del farmaco di ridurre i livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete di tipo 2 (la forma che costituisce il 90% dei casi di diabete) dipende dalla sua abilità nel sopprimere l'attività di una proteina, chiamata Rap1. Questa proteina è espressa principalmente nel nucleo ventromediale dell'ipotalamo, un'area del cervello che aiuta a controllare l'appetito.
Infatti, in topi mancanti della proteina Rap1 trattati con una dieta a base di grassi, pensata proprio per portare al diabete, la metformina a basse dosi non ha avuto efficacia, mentre hanno funzionato altri medicinali contro il diabete con un diverso meccanismo d'azione (come l'insulina o gli agonisti del GLP-1).
L'attivazione dei neuroni
Quando i ricercatori hanno somministrato bassi dosi di metformina direttamente nel cervello dei topi con diabete di tipo 2, il farmaco è risultato ampiamente efficace anche a dosaggi un migliaio di volte inferiori rispetto a quelli tipicamente assunti per bocca. La metformina ha stimolato l'attività elettrica di una popolazione specifica di neuroni, chiamati SF1, ma solo quando la proteina Rap1 era presente (e, dunque, "disattivabile"). In quel caso, il farmaco stimolava queste cellule cerebrali a regolare la glicemia. Nei topi in cui i neuroni in questione mancavano di quella proteina, la metformina non aveva alcun effetto.
Prendiamo spunto!
La scoperta modifica la nostra comprensione del meccanismo di azione della metformina, un farmaco considerato una terapia di prima scelta - insieme a una modifica dello stile di vita - per i pazienti con diabete di tipo 2. «Non funziona soltanto a livello del fegato o dell'intestino, ma anche nel cervello» spiega Makoto Fukuda, pediatra del Baylor College tra gli autori dello studio. «Abbiamo anche scoperto che, mentre fegato e intestino hanno bisogno di concentrazioni elevate del farmaco per rispondere, il cervello reagisce anche a livelli molto più bassi».
Inoltre, la conoscenza di questo inedito percorso cerebrale potrebbe essere utile per nuove e più efficaci terapie contro il diabete di tipo 2, che agiscano in maniera più mirata.
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