Scoperta una nuova forma di controllo dello splicing dell'RNA: implicazioni per la regolazione genica

Lo splicing dell'RNA, un processo cellulare fondamentale per l'espressione genica, è ora oggetto di una nuova comprensione grazie a una recente scoperta dei biologi del MIT. Dopo che i geni vengono trascritti dal DNA in RNA messaggero (mRNA), le porzioni non codificanti, chiamate introni, vengono rimosse e le porzioni codificanti, gli esoni, vengono unite. Questo processo è controllato da un grande complesso proteico-RNA chiamato spliceosoma. I biologi del MIT hanno scoperto un nuovo livello di regolazione che aiuta a determinare i siti sull'mRNA a cui si legherà lo spliceosoma.

Il team di ricerca ha scoperto che questo tipo di regolazione, che sembra influenzare l'espressione di circa la metà di tutti i geni umani, è presente in tutto il regno animale, nonché nelle piante. I risultati suggeriscono che il controllo dello splicing dell'RNA, un processo fondamentale per l'espressione genica, è più complesso di quanto si sapesse in precedenza. In particolare, è stata identificata una famiglia di proteine, chiamate LUC7, che contribuiscono a determinare se lo splicing avrà luogo, ma solo per un sottogruppo di introni.

"Lo splicing negli organismi più complessi, come gli umani, è più complicato rispetto ad alcuni organismi modello come il lievito, nonostante sia un processo molecolare molto conservato. Ci sono campanelli e fischietti nello spliceosoma umano che gli permettono di elaborare specifici introni in modo più efficiente. Uno dei vantaggi di un sistema come questo potrebbe essere che permette tipi di regolazione genica più complessi," afferma Connor Kenny, studente di dottorato al MIT e autore principale dello studio il cui Paper è stato pubblicato su Nature .

I ricercatori hanno scoperto che esistono due diverse tipologie di siti di splicing 5', che hanno chiamato "destri" e "sinistri", e che le proteine LUC7 interagiscono specificamente con uno o l'altro tipo. Circa la metà degli introni umani contiene un sito destro o sinistro, mentre l'altra metà non sembra essere controllata dall'interazione con le proteine LUC7.

Precedenti ricerche avevano dimostrato che la mutazione o la delezione di una delle proteine LUC7 che si legano ai siti di splicing destri è legata a tumori del sangue, tra cui circa il 10% delle leucemie mieloidi acute (LMA). In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che le LMA che hanno perso una copia del gene LUC7L2 hanno uno splicing inefficiente dei siti di splicing destri. Questi tumori hanno anche sviluppato lo stesso tipo di metabolismo alterato osservato in precedenti lavori. Comprendere come la perdita di questa proteina LUC7 in alcune LMA altera lo splicing potrebbe aiutare nella progettazione di terapie che sfruttano queste differenze di splicing per curare l'LMA.

"Comprendere come la perdita di questa proteina LUC7 in alcune forme di AML modifichi lo splicing potrebbe aiutare nella progettazione di terapie che sfruttano queste differenze di splicing per trattare l'AML," afferma Christopher Burge, the Uncas and Helen Whitaker Professor of Biology at MIT. "Esistono anche farmaci a piccole molecole per altre malattie, come l'atrofia muscolare spinale, che stabilizzano l'interazione tra U1 snRNA e siti specifici di splicing 5'. Quindi la conoscenza del fatto che particolari proteine LUC7 influenzano queste interazioni in siti specifici di splicing potrebbe aiutare a migliorare la specificità di questa classe di piccole molecole."

"Gran parte di quello che sappiamo su come funziona lo splicing e quali sono i componenti fondamentali deriva in realtà da studi di genetica del lievito relativamente vecchi," afferma candidamente Kenny. "Ciò che osserviamo è che gli umani e le piante tendono ad avere una macchina per lo splicing più complessa, con componenti aggiuntivi che possono regolare diversi introni indipendentemente."

Immagine realizzata con il supporto di DALL-E